小分子TRPC5抑制剂有望治疗进展性肾病

2017年12月17日/生物谷BIOON/---不论是由肥胖、高血压、糖尿病还是由罕见的基因突变引起的进展性肾病（progressive kidney disease）经常都具有相同的结果：负责过滤血液的肾细胞受到破坏。在一项新的研究这中，来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员描述了一种阻止这些至关重要的肾细胞死亡的新方法。通过研究多种肾病动物模型，他们发现了一种能够阻止这些过滤细胞丢失并恢复肾脏功能的化合物。这项研究有潜力影响对数百万进展性肾病患者的治疗研究。相关研究结果发表在2017年12月8日的Science期刊上，论文标题为“A small-molecule inhibitor of TRPC5 ion channels suppresses progressive kidney disease in animal models”。
 
论文通信作者、布莱根妇女医院副主任医师、哈佛医学院助理教授Anna Greka博士说，“我们最终试图开发一种能够保护肾脏中的这些至为重要的过滤细胞的药物。我们从这种遗传疾病的生物学角度研究了这个问题，我们认为我们实际上发现一种可能是针对肾脏衰竭的共同途径，以及一种潜在地治疗它的方法。”
 
肾病的治疗方案是很少的，而且过去40年来在新药开发方面几乎没有取得任何进展。接受移植的患者经常会出现并发症，而且大多数患者最终死于透析。值得注意的是，美国的透析治疗费用是每年500亿美元，这让美国国家卫生研究院（NIH）的全部预算相形见绌。
 
为了解决这个问题，Greka和她的同事们先是针对一种罕见的遗传性肾病开展研究，并利用一种大鼠疾病模型，着手理解参与肾脏功能退化的基因、蛋白和通路。肾脏损伤的特征是这些被称作足细胞（podocyte）的过滤细胞的丢失。足细胞的正常功能是将重要的蛋白保留在血液中并过滤出有毒的物质。当这些过滤细胞受到破坏时，血液中的蛋白就开始流入到尿液中，这就是一种被称作蛋白尿的症状。
 
之前的研究表明这种疾病发生的基因突变激活蛋白Rac1。Greka团队揭示出Rac1随后在一种破坏性的反馈回路中激活蛋白TRPC5。在患病的肾脏中，TRPC5导致钙离子流入足细胞中，最终破坏它们。他们设计并测试了多种化合物以便发现一种能够阻断这一过程的化合物。他们鉴定出一种大有希望的他们称之为AC1903的小分子。
 
在遗传性的进展性肾病大鼠模型中，AC1903保护肾脏中的足细胞。即便这些大鼠在这种疾病的晚期阶段开始接受治疗，AC1903也能够阻止进一步的足细胞丢失并抑制蛋白尿，这表明它们的肾脏功能得到恢复。
 
但是这些研究人员并没有就此止步。他们预测TRPC5机制可能在其他类型的进展性肾病中发挥着类似的作用---即便在这些情形下，这种破坏性的反馈回路是由高血压等慢性疾病而不是由特异性的基因突变启动的。
 
Greka团队在由高血液导致的肾病大鼠模型中测试了AC1903，观察到了相同的结果：这种治疗也会保护肾脏中的足细胞并阻止肾脏功能衰竭，即便在这种疾病的晚期阶段，也是如此。
 
这些结果提示作为一种离子通道蛋白，TRPC5被多种肾脏应激物激活，并且TRPC5抑制剂可能能够阻止肾脏过滤功能破坏。这些抑制剂可能成为开发治疗进展性肾病所急需的基于机制的药物的基础。
 
Greka说，“即便我们观察到这种可怕的疾病仅对肾脏造成严重破坏，我们也能够在这些大鼠疾病模型中阻止肾脏遭受进一步的损伤。当然，我们需要在患者中利用TRPC5抑制剂开展临床试验，但是这些结果是非常令人兴奋的。这个领域已等待了一种受到遗传启发的基于机制的药物很长时间---真地，几十年了。我为我们的团队开发出这种有望成为现实的药物感到高兴。”（生物谷 Bioon.com）